Un nuevo trabajo de investigadores argentinos demostró por primera vez cómo una variante de una enzima afecta el desarrollo de este tipo de células.
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| Alberto Kornblihtt y Ana Fiszbein en el IFIBYNE. |
Tras la fecundación comienza la división celular y las células resultantes, que al principio son todas iguales, comienzan a diferenciarse unas de otras para dar origen, con el tiempo, a los diferentes tipos que existen en un organismo. Este proceso, llamado diferenciación celular, está mediado por el ‘prendido’ y ‘apagado’ selectivo de ciertos genes.
Según si se expresan o no esos genes, es decir si sintetizan o no las proteínas para las cuales codifican, las células se van diferenciando a distintos tipos: neuronales, musculares o sanguíneos, por nombrar algunos.
En un nuevo trabajo publicado en la revista Cell Reports, científicos argentinos demostraron que el splicing alternativo de una enzima – la metiltransferasa G9a – es necesario para la diferenciación neuronal. El splicing alternativo es el proceso que le permite a la célula obtener diferentes proteínas a partir de un único gen mediante el corte y ensamblado de sus diferentes porciones.
En el caso del gen de G9a hay una porción, llamada exón 10 (E10), que determina su localización celular y, por ende, su grado de actividad, según si queda o no en el ensamblado final. “La función de esta enzima es agregar grupos metilo a las histonas, que son proteínas que están asociadas al ADN. Como toda proteína, G9a se sintetiza en el citoplasma, pero en este caso ejerce su función en el núcleo, por lo que tiene que ingresar a él pasando por los poros nucleares” explica Alberto Kornblihtt, investigador superior del CONICET en el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE, CONICET-UBA), profesor titular plenario en la FCEB-UBA y coordinador del estudio.
Durante el trabajo encontraron que la variante de G9a, que incluye el exón 10 (G9a E10+), pasa más fácilmente desde el citoplasma al núcleo a través de los poros nucleares – una suerte de ‘agujeros’ en la membrana nuclear que permite el pasaje de agua y determinadas moléculas. Esa mayor concentración de G9a en el interior del núcleo lleva al aumento de la metilación de las histonas, lo cual a su vez dispararía y mantendría en el tiempo la diferenciación celular de las neuronas.
Ana Fiszbein, becaria doctoral del CONICET en el IFIBYNE y primera autora de la investigación, comenta que además encontraron que este proceso se retroalimentaba positivamente. “Justamente una de las claves de la diferenciación celular es que una vez que se dispara hay mecanismos que tienden a hacer permanentes a los procesos y, en este caso, encontramos que cuando, por un cambio en el splicing, aumenta la variante que contiene al exón 10, ingresan más cantidades de G9a al núcleo, se metilan más histonas y esto lleva a la diferenciación, lo que a su vez provoca que adentro del núcleo la variante con exón 10 aumente más”.
“Es decir que es un círculo virtuoso que garantiza que no solamente se inicie la diferenciación sino que sea permanente, que progrese y que no vuelva para atrás”, puntualiza Kornblihtt.
Una enzima crucial
Ya se sabía que G9a era fundamental para la diferenciación de distintos tipos celulares, y que los animales de laboratorio que no pueden sintetizarla mueren a los 8 días y medio de gestación.
“Lo que pudimos ver en nuestros trabajos es que si impedimos la inclusión del exón 10, las neuronas no se diferencian de manera completa, es decir que se inhibe parcialmente su diferenciación”, analiza Fiszbein.
Kornblihtt comenta que en un caso hipotético, donde el exón 10 no existiera y sólo se produjese G9a sin el exón 10, “seguramente un poco de G9a entraría al núcleo y algo de diferenciación provocaría. Pero cuando el exón 10 está presente el proceso se hace más fuerte y más evidente. Pasa mucho en biología: no es siempre todo o nada”.
Se sabía por trabajos anteriores que G9a es muy importante para el desarrollo de la memoria y del aprendizaje en moscas y en mamíferos es fundamental para muchos procesos de diferenciación, pero nunca se había estudiado en diferenciación neuronal.
A futuro, comentan, el objetivo es estudiar qué ocurre cuando los organismos sólo pueden sintetizar la variante de G9a sin exón 10 para ver qué consecuencias ocurren en el tamaño, forma y funciones de las neuronas.
Una imagen vale más que mil palabras
Este trabajo fue elegido para ser tapa de la edición de Cell Reports y la imagen utilizada corresponde a la obra Célula Nave del artista brasilero Ernesto Neto, conocido a nivel mundial por sus instalaciones biomórficas. Esta escultura, realizada en telas de nylon y arena, remite a los axones de neuronas y fue cedida por Neto a los autores en forma gratuita para ilustrar la tapa.
El artista y escultor Ernesto Neto es reconocido a nivel mundial por sus instalaciones, en las cuales el espectador puede interactuar con los materiales, habitarlos, sentirlos, tocarlos e incluso olerlos.
Fuente: CONICET