El grupo de investigación en inmunoinformática de la UNSAM

Morten Nielsen, investigador de la UNSAM, dirige el primer grupo argentino de inmunoinformática, una disciplina que busca predecir cómo actúa el sistema inmune ante el ataque de un microorganismo.

Agencia TSS – La tecnología puede jugar a ser un cuerpo humano. Así, puede simular sus características, formas y funciones para intentar predecir cómo actuará frente a un microorganismo que lo ataca. Esta especie de juego pertenece a una disciplina científica que comenzó a desarrollarse tímidamente en la década de los 90 y que ganó impulso con la llegada del siglo XXI: la inmunoinformática.

Se trata de una rama de la bioinformática que usa las herramientas de la computación para comprender mejor el funcionamiento del sistema inmune y, así, poder predecir cómo reaccionará ante un determinado patógeno. Este conocimiento es útil para diferentes aplicaciones, pero el ambicioso objetivo de la disciplina es poder crear vacunas contra todo tipo de enfermedades.

En el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) hay un equipo pionero, dirigido por Morten Nielsen, que trabaja en el área. Nielsen, de origen danés, llegó al país en 2006 tras casarse con una colega argentina a la que conoció mientras cursaba un doctorado en Canadá. En 2010, Nielsen ingresó al Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), institución de la que ahora es investigador principal, y se instaló definitivamente en el país. Actualmente, dirige a varios becarios que trabajan en inmunoinformática, algunos de los cuales provienen de las ciencias biológicas y otros de la informática. Además, dirige un grupo en Dinamarca, cuyos datos son utilizados por los investigadores locales para testear y mejorar los modelos de producción propios.

¿Cómo y por qué comenzó a especializarse en inmunoinformática?

Yo soy físico, hice mi maestría en Copenhague, en la Universidad Técnica de Dinamarca. Después realicé un posgrado en biofísica en la Universidad McGill de Canadá, por lo que me fui especializando cada vez más. Volví a Copenhague y comencé a trabajar en predicción de estructuras de proteínas en una compañía de biotecnología. Entonces empecé con la bioinformática y, cuando la compañía cerró, volví a la facultad, y armamos un grupo para un área que recién había nacido, la inmunoinformática. Esto fue a principios de los 90, cuando no había casi nada hecho en el área. Fuimos de los primeros grupos y éramos apenas cuatro miembros: un ingeniero, un bioquímico y dos físicos. Posteriormente, ganamos un subsidio que nos permitió empezar a hacer los primeros predictores de la respuesta inmune contra un patógeno. El circuito consiste en hacer un modelo de predicción, testearlo en muestras de sangre de pacientes, corregir lo que sale mal y volver a refinarlo. Ese tipo de circuito lo venimos haciendo desde hace diez años y los modelos predicen cada vez mejor.

¿Cómo nació la disciplina?

Es difícil decir cuál fue el origen. El primer científico que mencionó la palabra en una publicación fue Vladimir Brusic, un investigador que ha estado en muchos lugares del mundo y en ese momento estaba en Hong Kong. Eso fue en el año 2000, pero ya había grupos en Dinamarca, Alemania, Inglaterra y Francia. Actualmente, hay grupos en todo el mundo, pero los más grandes están en Europa y Estados Unidos. En la Argentina, no hay otro grupo además del nuestro y, en América Latina, hay algunos grupos chicos en Perú, Chile y Brasil.

¿Para qué sirve la inmunoinformática?

El sistema inmune tiene dos áreas: la parte humoral, compuesta por los anticuerpos, y la celular, mediada por las células T. Mi enfoque siempre ha sido hacia las células T. Básicamente, intentamos entender cómo es la respuesta inmune ante un patógeno. Lo complejo es que esa respuesta está dirigida solo hacia unas diez proteínas o péptidos de los miles que tiene, por ejemplo, una bacteria. Además, actúa contra una parte muy pequeña de cada proteína. Es decir, que la respuesta inmune tiene un enfoque muy específico. Entonces, si uno logra entender por qué fue seleccionada esa parte en lugar de otra, podría usar esa información para hacer una vacuna que sea eficiente contra lo que se quiere atacar sin causar efectos colaterales. Eso es lo que estamos tratando de descubrir con mis grupos de trabajo: cuáles son las reglas o patrones del sistema inmune que definen los blancos a atacar.

Pero no todos los organismos reaccionan de igual manera ante el ataque de un mismo patógeno…

Eso es cierto. Pero hay patrones que son universales, que se aplican a quienes estamos acá conversando, a un ratón y a un mono. Hemos hecho un modelo bastante sofisticado y que funciona, que permite predecir la respuesta inmune en humanos, ratones, monos, vacas o pollos. Es un modelo que aún no explica todo sobre la respuesta inmune, pero sí buena parte. Hay un patrón importante en la respuesta inmune que está definido por las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC, en inglés), que están presentes en todos los vertebrados. Hemos logrado localizar detalles muy precisos y pudimos entender muy bien cómo funciona.

¿De dónde se obtienen los datos para alimentar a los modelos de predicción?

Por un lado, los datos para los modelos se van cargando en una base de datos que surgió en 2006 en Estados Unidos con un proyecto muy grande que pretendía recopilar toda la información sobre la respuesta inmune ante un péptido que se había publicado en papers hasta el momento. Esa base está en Internet, y de ahí obtenemos los datos. Cada vez que se publica un nuevo paper, los datos se cargan ahí y podemos refinar nuestro modelo. Por otro lado, estamos siempre en contacto con grupos de distintos países que nos comparten sus resultados para que podamos mejorar el modelo.

¿Se han creado vacunas a partir de los avances en inmunoinformática?

En Estados Unidos y en Europa se ha gastado mucho dinero en subsidios para esta área y se ha logrado entender mejor la respuesta inmune, pero todavía no hay ninguna vacuna. Eso es un poco frustrante, porque pudimos entenderlo mucho mejor, pero aún no conseguimos llevar esos avances a la práctica, que es el objetivo original. Toda esa plata que se puso en la mesa era para poder crear vacunas contra la malaria, la tuberculosis y otras enfermedades que no tienen vacuna o, si la tienen, que no funciona del todo bien. Pero no se ha logrado todavía.

¿Y con respecto a utilizar esos métodos de predicción para el diagnóstico de enfermedades?

Se puede hacer un kit de diagnóstico basado en los modelos de inmunoinformática, pero sería poco útil hoy en día, porque para poder hacerlo se necesita un laboratorio muy sofisticado y disponer de sangre del paciente recién sacada. Además, en la parte práctica, todo lo que se hace para diagnóstico se hace con anticuerpos, que es más sencillo, como el método ELISA (siglas en inglés de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas), que se hace sin ningún costo. Entonces, quizás se podría hacer un kit mejor contra cualquier enfermedad a partir de lo que hago yo con las células T, pero no se puede llevar eso al ámbito donde está la gente enferma. Todavía hay una brecha importante entre la tecnología y la ciencia. Por eso, todo lo que es diagnóstico se hace con anticuerpos, al menos por ahora.

Trincheras microscópicas

Los seres humanos no suelen ser conscientes de la batalla inmunológica que presenta su organismo día tras día. Esto es porque se trata de una batalla microscópica que libran anticuerpos y células T contra los patógenos que intentan infectar el organismo.

Los virus, por ejemplo, no pueden replicarse por sí mismos. Pero tienen una estrategia: infectan una célula y la usan para reproducirse. De este modo, cuando la célula se replica, produce las proteínas de su proteoma (conjunto de proteínas sintetizadas por un organismo a partir de los genes que contiene) y del proteoma del virus. Como los agentes del sistema inmune no pueden ver lo que ocurre dentro de la célula, el virus logra burlar el control y comienza a esparcirse por todo el cuerpo.

Mientras tanto, dentro de la célula ocurre un proceso por el cual esas proteínas, sean propias de la célula o del virus, son cortadas en fragmentos muy pequeños por un complejo proteico llamado proteasoma. Si alguno de esos fragmentos tiene una secuencia que coincide con la especificidad del complejo MHC, se une a la molécula y se muestra fuera de la célula. Ahora, la célula T vuelve a ver su blanco y utiliza su receptor para detectar si el péptido expresado proviene de una proteína viral. En caso afirmativo, no solo la mata, sino que hace copias de sí misma para “salir a buscar” por otras partes del organismo si hay otras células que expresan el mismo péptido.

Por eso, ante una gripe, por ejemplo, los síntomas de los primeros días suelen ser más fuertes, porque al principio hay pocas células T capaces de actuar contra el virus invasor. Sin embargo, a medida que estas se multiplican, eliminan cada vez más rápido al patógeno. Si la respuesta celular es totalmente efectiva, es posible que la próxima vez que el microorganismo vuelva a ingresar, el sistema inmune lo elimine incluso antes de que cause algún síntoma. Claro que, debido a las numerosas enfermedades y microorganismos que existen en el mundo y a sus diversos efectos en los seres humanos, no todas las batallas son sencillas.

Un mismo virus, ¿puede generar distintos péptidos?

Sí, el problema con los virus es que el proteoma es capaz de producir unos 3000 péptidos diferentes, de los cuales solo un porcentaje muy bajo (alrededor de unos 50) se unirá al MHC. Si nosotros conocemos el genoma del virus y el MHC que tiene el paciente, podemos predecir cuáles serán esos 50 péptidos. Pero el sistema inmune no interactúa con los 50, sino con muy pocos, quizás apenas tres. No se sabe bien por qué y esa es una de las incógnitas que estamos tratando de entender. Una hipótesis es que, a excepción del caso de las enfermedades autoinmunes, el sistema inmune no actúa contra las células del propio organismo. Entonces, si uno de esos 50 péptidos tiene una similitud alta con el genoma de las células del organismo, no habrá respuesta del sistema inmune, porque este ha aprendido que no tiene que atacarse a sí mismo. Otro factor importante es que los virus mutan constantemente. El sistema inmune puede ver una parte de un virus, detectarlo y matarlo. Luego, las células T hacen copias de sí mismas, para buscar las réplicas de ese virus. Pero si el virus mutó, la célula T no lo va a reconocer y el virus consigue escapar.

¿En su línea de investigación apunta a alguna enfermedad en particular?

No, yo trabajo en elaborar un patrón global que se puede aplicar a cualquier patógeno. Como en la Argentina el Chagas es muy relevante, hay becarios que se enfocan en eso. Yo hago la parte de predicciones y ellos lo llevan al laboratorio para testearlo. Posteriormente, usamos esos datos para refinar el modelo y volver a probarlo. Además, el grupo que dirijo en Dinamarca es un grupo muy fuerte que trabaja en un sistema para medir interacciones entre moléculas del sistema inmune y péptidos. Ellos producen datos que mejoran nuestro modelo.

¿Las pruebas se hacen in vitro (en el laboratorio) o in vivo (en animales)?

In vitro, porque in vivo es muy costoso. De todos modos, tenemos relación con un grupo en Kenia que trabaja con un parásito que infecta a las vacas y van a vacunarlas con lo que estamos prediciendo nosotros. En humanos es más difícil, pero sí se hacen extracciones de sangre de pacientes infectados con Chagas para hacer pruebas de laboratorio. Entonces, es in vitro, pero con muestras reales.

¿Qué diferencias encuentra entre su carrera como investigador en Dinamarca y en la Argentina?

La estabilidad. Acá parece que el país siempre está al borde de caerse. Si bien mi trabajo es en una computadora, tengo interacción con grupos que, si quieren hacer ensayos, a veces les resulta muy difícil porque los reactivos tardan años en llegar por trabas en importaciones y formularios que hay que llenar. Estas cosas frenan mucho el avance científico. Por ejemplo, yo quería probar algo sobre Chagas con un proyecto muy chico que tendría que haber tardado tres meses como máximo. Sin embargo, ya estamos en el segundo año y todavía no se terminó porque los reactivos tardan mucho en llegar. Todo se hace, pero lleva mucho más tiempo. A veces, si tengo que hacer algo, siento que quizás es más rápido y más fácil si voy a otro país y vuelvo con el producto terminado. El presupuesto para ciencia ha aumentado mucho en la Argentina, pero no sé si de manera eficiente. Habría que analizar si el impacto de los subsidios es el deseado.

¿Y a nivel presupuestario qué diferencias encuentra?

En Dinamarca tenemos nuestro Ministerio de Ciencia, pero siempre hay líos. Este año han cortado 1000 millones de dólares del presupuesto anual. Es complicado allá, en Estados Unidos y en cualquier lugar del mundo. No hay un paraíso para hacer ciencia.

Fuente: TSS