Científicos del CONICET desarrollaron un método de ingeniería genética que permite evitar el desbalance de las isoformas de proteínas tau que se asocia a ciertas demencias.
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| Manuela Sartor, Elena Avale, Ana Damianich y Sonia Espíndola. Foto: Verónica Tello. |
Se denomina taupatías a ciertas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o la demencia fronto-temporal, debido a la correlación existente entre estas patologías y la aparición de formas anormales de la proteína tau en el sistema nervioso central.
Las proteínas tau cumplen numerosas funciones neuronales, entre ellas, estabilizar los microtúbulos del axón de las neuronas y regular el tránsito de moléculas que circulan entre el soma -o cuerpo de la neurona- y el terminal sináptico. En el soma se sintetizan las proteínas, que luego son trasladadas a través del axón para ser liberadas en la transmisión del impulso nervioso. El inadecuado cumplimiento de estas funciones conduce a déficits en la trasmisión sináptica que pueden llevar a la muerte neuronal.
Desde hace casi dos décadas se han descripto numerosos casos clínicos donde la ocurrencia de los indicadores clínico-patológicos de demencia responde a un desbalance en las proporciones relativas entre dos isoformas -3R y 4R- de las proteínas tau, que en un cerebro humano normal se encuentran en cantidades equivalentes.
Mientras la forma 4R de la proteína tau posee 4 puntos de unión a los microtúbulos y una adhesión más estable, la 3R tiene 3, por lo que se puede desprender con mayor facilidad. Ambas isoformas son producidas en las neuronas humanas adultas, mediante un mecanismo de splicing alterantivo del ARN mensajero (ARNm) de tau. En ciertas taupatias se encuentran alteradas las secuencias génicas reguladoras del splicing por lo que ocurren los desbalances que conllevan a la disfunción neuronal y a la neurodegeneracion.
Un equipo de investigadoras y becarias del CONICET logró validar una estrategia de ingeniería genética que permite corregir el desbalance en las cantidades relativas de las isoformas de proteínas tau en las neuronas del cerebro adulto y la consecuente aparición de taupatías. Los experimentos fueron realizados con un modelo de ratón transgénico que produce la proteína tau humana desbalanceada hacia un exceso de la forma 3R y que en la vida adulta experimenta severos déficits funcionales, que recapitulan los síntomas de las taupatías. El trabajo fue publicado hoy en la revista Cell Reports.
“A partir de la corrección temprana del desbalance entre las isoformas de tau en la corteza prefrontal, pudimos prevenir la manifestación de fenotipos patológicos. Esto nos permitió corroborar la hipótesis de que el déficit cognitivo y la aparición de patología neuronal serian una consecuencia directa de las cantidades relativas anormales de las isoformas de tau, algo que hasta el momento se postulaba a partir de numerosos estudios clínicos y experimentales pero no había sido corroborado de manera directa”, explica Elena Avale, Investigadora adjunta del CONICET en el Instituto de investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular “Dr. Héctor N Torres” (CONICET, INGEBI) y autora corresponsal del trabajo.
“Mediante la técnica que utilizamos, lo que logramos es cambiar el patrón de splicing alternativo del ARNm de tau de manera localizada y así modular controladamente el contenido relativo de ambas isoformas de la proteína. Con este método se puede favorecer la aparición de más isoformas 4R (como hicimos en este estudio con los ratones) pero también de 3R, lo cual resulta en una amplia versatilidad de la técnica”, subraya Sonia Espíndola, becaria doctoral del CONICET en el INGEBI y primera autora del trabajo.
La diferencia entre la isoforma 4R respecto de la 3R es la inclusión de un exón (el E 10) que determina la presencia de un dominio más de unión a los microtúbulos. “A partir de esta intervención genética, denominada trans-splicing, lo que nosotros podemos hacer es favorecer o no la inclusión del exón 10 en el transcripto maduro”, explica Espíndola.
En el estudio se pudo corroborar que la prevención de los fenotipos patológicos se lograba con éxito a través tanto de indicadores bioquímicos y electrofisiológicos como de comportamiento.
Pese a lo promisorio de este desarrollo para corregir defectos genéticos y prevenir la aparición de enfermedades neurodegenerativas, Avale es cauta respecto de su aplicación terapéutica: “Cabe aclarar que nosotros trabajamos en ciencia básica y aún estamos lejos de pensar en una aplicación terapéutica. Por otro lado, lo que mostramos en este trabajo no es una posibilidad de revertir una patología ya avanzada, sino de prevenirla antes de que ocurra la manifestación clínica. Hay que tener en cuenta que una estrategia terapéutica de este tipo solo sería aplicable en individuos en los cuales existan indicios certeros de una predisposición génica a desarrollar taupatías por defectos en el balance de isoformas tau”.
Fuente: CONICET